Layne empezó tocando la batería a los 12 años de edad, y tocó en varias bandas de hair metal, siempre con aspiraciones deser vocalista. Cambió su batería por un micrófono y un delay. Junto con Jerry Cantrell, en 1987 formó Alice in Chains. Originalmente fue una banda de hair metal, pero adquirieron rápidamente influencias del heavy metal y de la escena grunge de Seattle.
Como muchos otros músicos de la escena grunge, Layne se relacionó con la heroína. En los años 90, Layne se encontraba luchando contra su adicción. En el álbum Dirt mostró su preocupación en temas como "Sickman" (Hombre enfermo) y "Dirt" (Basura). Cantrell contribuyó con las letras cuya temática eran pensamientos de él acerca de la muerte. El tema "Would?", en particular, habla de la muerte de Andrew Wood (cantante de Mother Love Bone), que murió de sobredosis de heroína.
Alice in Chains no realizó el tour de promoción de su álbum Jar of Flies y los rumores de la adicción de Layne se difundieron. Se había producido un hiato entre ellos que resultó en su reagrupación para grabar el álbum Alice in Chains que salió a la venta en el año 1995. Para acompañar el disco, la banda sacó a la venta un vídeo casero, The Nona Tapes, donde se burlan de los rumores acerca de la adicción de Layne (muchas fuentes habían anunciado la muerte de Layne durante el descanso de la banda). Pero otro lapso llegó y falló el tour que se había planeado en favor del álbum. Después de la muerte de su novia en 1996, Layne se marginaba cada vez más. El último disco de Alice in Chains fue el MTV Unplugged.
El 19 de abril del 2002, Layne fue encontrado muerto en su casa. Habían pasado dos semanas desde que había ingerido un cóctel de heroína y cocaína. Tenía tan solo 34 años. Otro ídolo del grunge había fallecido. Su cuerpo, ya descompuesto, estaba rodeado de drogas, y se le reconoció tras comprobar el registro de su dentadura. Su amigo y colega Jerry Cantrell, quien quiso mantenerse en contacto con él, dedicó su disco solista Degradation Trip, que salió en Junio del 2002, a la memoria de Layne.
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